国际多肽药物的发展现状及其前景展望(三)

3.1 开发新的多肽类药物资源

       目前我国获取活性多肽仍然是以人和动物来源为主,然而多肽类物质广泛存在于各种生物体内,对其来源有待进一步拓宽。新的多肽类药物资源的寻找可从以下几方面考虑。

       3.1.1 动物脏器等的进一步综合利用在动物的脏器、组织内含有难以计数的不同类别的活性肽类物质,每种物质都具有特定的生理功能或活性。因此,目前已用于提制某种肽类药物的原料,仍有进一步研究开发的价值。如提制胸腺素或胸腺肽的胸腺组织,还可从中提取淋巴细胞抑素等物质。对一些以前开发较少的脏器也可以进行新的开发,以发现新的多肽类来源。另外,还可利用不同生物同一类型组织获得同种生物活性多肽,也可以扩大原料来源。

       3.1.2 植物资源的充分利用由植物来源的活性多肽目前已引起人们的关注。我国已经从植物中通过酶解、分离、纯化获得了很多活性肽并开发为新药和保健品,如从某些蔬菜、豆类、薯类、谷物等中制备了多种有发展潜力的活性肽。从传统中药材中制备活性肽也将是肽类药物研究开发的方向。

       3.1.3 昆虫多肽的开发昆虫是世界上最大的生物种群,除海洋之外,几乎所有的生态环境都有昆虫存在。研究发现,当昆虫受到外来病菌的侵袭时,体内会产生大量的抗菌肽,这些抗菌肽可以迅速杀灭病菌。到目前为止,在昆虫中已发现大量的抗细菌肽、抗真菌肽以及既抗细菌又抗真菌的抗菌肽。这些抗菌肽对病毒、原虫及癌细胞也有作用,并且对高等动物的正常细胞无毒害作用。

       3.1.4 海洋生物资源的利用海洋是一个蕴藏着许多生物活性物质的宝库。地球上的生物资源有约80%存在于海洋,其中约有50万种动物,13 000余种植物,因此开发海洋多肽类药物大有可为。

       3.1.5 微生物资源的利用微生物种类难以计数,不同种类的微生物代谢各异,因此微生物是产生生物活性物质的源泉,包括活性肽,如在临床上广泛使用的免疫抑制剂环孢素就是微生物产生的多肽。微生物是取之不尽的多肽源泉,特别是氨基酸残基经过修饰的多肽。


3.2 利用现代生物技术进行多肽类药物的生产和改进

       通过10多年的跟踪研究与创仿相结合的开发阶段,目前我国的生物技术药物研究已开始步入自主创新时期,尤其是利用现代生物技术生产多肽类药物将成为我国今后多肽类药物生产和改进的主要途径,具体有以下几个方面。

       3.2.1 新型活性肽突变体的研究为了改变天然活性肽的某些性质,通过基因定位突变的手段对其结构进行改造,已经获得的突变体有人降钙素突变体、重组水蛭素突变体等。通过定位突变可以达到增强药物的稳定性与生物活性,降低不良反应等目的。

       3.2.2 融合蛋白的研究目前研究制备的融合多肽有:水蛭素12肽/尿激酶融合蛋白,具有溶栓和抗栓的双重功能;穿膜肽HIV-Tat49-57/CTL 表位融合多肽疫苗,穿膜肽HIV-Tat49-57可将人黑色素瘤分化抗原MART-1 的HLA-A2 限制性CTL 表位多肽携带进入活细胞;作用于HIV包膜蛋白亚基gp41的多肽类融合抑制剂,具有抑制HIV 与靶细胞融合的活性等。

       3.2.3 克隆天然活性肽基因、重组表达新的多肽类药物已表达获得人胰岛素、南瓜胰蛋白酶抑制剂I、人纽表位肽12、人心钠肽等。克隆天然活性肽基因、重组表达新的多肽类药物仍将是多肽类药物产业化的主要方向之一。           3.2.4表面展示技术在多肽类药物研究中的应用表面展示技术是一种新的基因操作技术,它使表达的外源肽以融合蛋白的形式展现在噬菌体或细胞表面,其总体称为表面展示库。在展示库中每一个噬菌体粒子或细胞只展示一种序列的外源肽,表面展示术将被展示的多肽与其基因联系在一起,构成庞大的构象库,从中可以选择出具有特定功能的多肽。这些多肽可能根本不存在于自然界,或是野生型多肽经改进性能后的突变体。针对药物作用靶目标的特点在这一构象库中进行有效筛选,从而选出优良的多肽进行研究和开发。

       3.2.5 利用酶工程生产多肽类药物酶工程是利用酶的催化作用进行的物质转换技术,是将酶学理论与化工技术结合而成的新技术。采用酶工程生产的多肽类药物需通过固定化动物细胞来降低生产成本,这对于通过酶解蛋白质以生产活性肽的产业降低生产成本非常重要。

       3.2.6 利用植物细胞工程开发研制多肽类药物近年来从植物中获得天然活性多肽成为多肽类药物的一个新的重要来源,随着植物基因工程的发展,以植物细胞培养技术为基础生产天然的多肽类药物,特别是稀有植物产生的活性肽大有可为。

       3.2.7 利用转基因动植物生产多肽类药物利用转基因动植物生产多肽类药物已经引起国内外学者的高度重视,目前已经利用转基因烟草生产了红细胞生成素,并利用转基因萝卜生产了干扰素。利用转基因动植物生产多肽类药物生产多肽类药物产量高,成本低,利用无土培养植物的根分泌表达活性多肽值得重视。

       3.2.8 利用组合化学与药物高通量筛选相结合的技术开发多肽类药物组合化学技术使一次合成成千上万的多肽成为可能,药物高通量筛选又可从成千上万的化合物中快速筛选出具有特殊生物活性的化合物。将组合化学技术与药物高通量筛选技术相结合,仍将是多肽类药物开发的重要途径。


3.3 多肽类药物的新剂型和新型给药系统的研制

       多肽类药物相对分子质量较大,脂溶性差,难以透过生物膜,一般只能注射给药。但注射给药,尤其是需要频繁给药的药物,对患者来说是很不方便的。因此,在解决普通多肽类药物注射剂的稳定性问题的同时,其非注射剂型的研制也是我国医药产业寻求创新的一条出路。多肽类药物非注射途径可以分为肺部途径、黏膜途径(鼻腔黏膜、口腔黏膜等)、透皮途径、口服途径等,每一种给药途径均需要研制与之相适应的制剂或给药系统。


3.4 多肽类药物的化学修饰

       将多肽与生物可降解的高分子可溶性化合物通过一定化学手段结合成复合物,可赋予多肽类药物一些新的优良性能,如:免疫原性降低或消失、不良反应减少;循环的半衰期延长;专属性强;物理、化学及生物稳定性增强。通常选用的高分子化合物有右旋糖酐、清蛋白、聚乙二醇(PEG)等,其中以PEG最为常用。目前我国已经在这方面进行了很多研究,几种修饰后的多肽类药物已经获准临床试验,有的已经获得了生产批号。通过对原来的多肽类药物进行化学修饰不失为一种有效的改进方法,将成为我国多肽类药物今后发展的一个途径。


3.5 新的适应症的发现

       对于多肽类药物新的适应症的研究也很重要。有些多肽类药物具有广泛的生物活性,但由于研究不够深入,往往只利用其某一方面,而忽略了其他方面的作用或视为副作用。因此,对多肽类药物多种药理作用的研究利用,也是今后开发值得进行的工作。

       综上所述,我国多肽类药物近年来有了长足的发展,但与发达国家相比仍有较大差距。今后我国应进一步实现对多肽类药物品种的创新,形成具有我国特色的多肽类药物产业风格,力求在国际上打出自己的名牌,逐步扩大我国多肽类药物在国际市场的份额。同时,应加大对基础研究的投资,加强人才的培养与引进,重视和支持企业和研究机构的一体化联合,提高产品的技术含量,注重创新性的发展,加快科研成果的产业转化进程。

       多肽药物和诊断试剂已引起我国的高度重视,我国制定的“十五”期间生物医药研究的重点方向之一就是多肽药物和诊断试剂。在未来几年里将会有大量的多肽药物和试剂进入临床试验,部分将被批准生产销售。


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